Overmatige slaperigheid overdag: een uitdaging voor de praktiserende neuroloog (2024)

Christian Guilleminault,

Artikelgeschiedenis

Abstract

Invoering

Overmatige slaperigheid overdag (EDS) is een veel voorkomende klacht in de neurologische praktijk. Neurologen zullen waarschijnlijk patiënten met EDS tegenkomen, niet alleen vanwege de neurologische aard van het symptoom zelf, maar ook omdat veel primaire neurologische aandoeningen verband houden met een verstoorde slaap, waaronder de ziekte van Alzheimer en andere vormen van dementie, de ziekte van Parkinson en andere neurodegeneratieve aandoeningen. perifere neuropathie, neuromusculaire aandoeningen, epilepsie en chronische pijnsyndromen.

Volgens de National Sleep Foundation 2000 Omnibus Sleep in America Poll: 'rapporteert een aanzienlijk deel van de volwassenen (43%) dat ze overdag zo slaperig zijn dat dit hun dagelijkse activiteiten een paar dagen per maand of vaker belemmert; en één op de vijf (20%) ervaart dit niveau van slaperigheid overdag minstens een paar dagen per week of vaker.' Een recente studie (Powell et al., 1999) hebben aangetoond dat verminderde prestaties als gevolg van slaperigheid erger kunnen zijn dan de prestaties die gepaard gaan met alcoholintoxicatie.

EDS eist een aanzienlijke tol van individuen en van de samenleving. Op individueel niveau vermindert het symptoom zelf niet alleen de persoonlijke effectiviteit op school of op het werk, maar leidt het ook tot problemen met concentratie, geheugen en stemming, die verdere negatieve gevolgen hebben voor de prestaties. Op maatschappelijk niveau zijn de negatieve gevolgen van slaperigheid eveneens aanzienlijk. Uit een recent onderzoek onder professionele vrachtwagenchauffeurs blijkt dat 40% van de langeafstandschauffeurs moeite heeft om alert te blijven tijdens minstens 20% van hun ritten, en 20% geeft toe dat ze tijdens het rijden minstens twee keer in slaap zijn gevallen (Hakkanen en Summala, 2000). Elk jaar worden in de Verenigde Staten meer dan 50.000 motorvoertuigongevallen toegeschreven aan rijden terwijl je slaperig bent (Mahowald, 2000).

Slaperigheid kan worden gezien als een fysiologische toestand of 'drang' die het begin van de slaap bevordert, en die wordt omgekeerd of verzadigd (hoewel niet altijd) door het bereiken van voldoende slaap. Patiënten kunnen andere termen gebruiken, zoals 'vermoeidheid' of 'vermoeidheid' om slaperigheid te beschrijven, wat tot mogelijke semantische verwarring kan leiden. Het is belangrijk dat de onderzoeker nauwkeurig is bij het achterhalen van de medische geschiedenis, aangezien de trajecten voor het evalueren en behandelen van slaperigheid aanzienlijk kunnen afwijken van die voor het aanpakken van andere symptomen, zoals fysieke vermoeidheid.

In het recente verleden is vooruitgang geboekt bij het begrijpen van verschillende syndromen die verband houden met EDS. Er zijn genetische kenmerken geïdentificeerd die individuen vatbaar kunnen maken voor dit symptoom. Deze werken waarschijnlijk samen met omgevingsfactoren om een ​​volledige uiting van slaperigheid te bewerkstelligen.

Anatomie en fysiologie van slaperigheid

De neurologische substraten van slaperigheid zijn nog niet volledig begrepen. Slaperigheid kan een weerspiegeling zijn van het afnemen van processen die de waakzaamheid in stand houden, of het kan het gevolg zijn van verschillende neurale systemen die de slaap bevorderen. Het is bekend dat talloze gebieden van de hersenen deelnemen aan het initiëren en behouden van slaap en alertheid, zoals het reticulaire activatiesysteem van de hersenstam, locus coeruleus, dorsale raphe en andere hersenstamkernen, basale voorhersenen, thalamus, hypothalamische loci en cortex.McCarley, 1999). Er moet nog worden bepaald hoe deze en andere hersenstructuren werken en op elkaar inwerken om EDS bij verschillende aandoeningen te produceren. Van veel neurotransmitters en peptiden is ook bekend dat ze een belangrijke rol spelen bij de expressie van alertheid en slaap, waaronder noradrenaline, serotonine, dopamine, GABA (gamma-aminoboterzuur), acetylcholine, histamine, glutamaat, adenosine, substantie P, interleukine-1 en prostaglandinen. er enkele noemen (Zoltoski et al., 1999). De onlangs ontdekte hypocretines lijken van cruciaal belang te zijn bij narcolepsie bij dieren en mensen (zie de paragraaf over narcolepsie); naarmate verder werk op dit gebied vordert, zal het interessant zijn om te zien of deze stoffen betrokken zijn bij andere klinische aandoeningen die verband houden met EDS.

Diagnose en evaluatie van slaperigheid

Slaperigheid overdag komt vaak voor, maar wordt vaak niet herkend. Zoals bij de meeste medische aandoeningen begint de diagnose van EDS met een precieze geschiedenis. De patiënt kan klachten van ‘vermoeidheid’ of ‘moeheid’ vertonen in plaats van meer specifieke symptomen van ‘slaperigheid’ of ‘slaperigheid’. Vragen als: 'Doe je een dutje (of zou je dat doen, als je de kans krijgt)?', 'Dut je gemakkelijk in passieve of eentonige situaties?', 'Slaap je in het weekend en op feestdagen later dan tijdens de werkweek?' en 'Hoe lang duurt het voordat je 's nachts in slaap valt?' kan de arts helpen echte slaperigheid te onderscheiden van andere, minder specifieke klachten. Veiligheidsproblemen moeten ook in de geschiedenis worden aangepakt; Patiënten moeten worden ondervraagd over eventuele problemen of ongelukken tijdens het autorijden of het bedienen van machines. Zelfs als de patiënt enige mate van slaperigheid erkent, kunnen secundaire problemen met prestatie of neurocognitieve functie worden genegeerd of ontkend. Patiënten ontkennen vaak de symptomen, en artsen herkennen problemen die verband houden met EDS mogelijk niet. Prestaties alleen zijn misschien niet altijd de beste indicatie van slaperigheid, omdat motivatie een prestatievermindering tijdelijk kan opheffen. Compenserende strategieën kunnen ook worden toegepast, b.v. een toename van het aantal fouten kan worden vermeden ten koste van een langzamer tempo. Individuen kunnen ook lagere prestatieniveaus accepteren.

Er zijn verschillende hulpmiddelen ontwikkeld om slaperigheid objectiever te beoordelen, maar elk van deze heeft tekortkomingen. Deze instrumenten onderzoeken verschillende aspecten van slaperigheid, en er kunnen verschillende hulpmiddelen nodig zijn om een ​​bepaalde patiënt te evalueren. Onderzoekers moeten de beperkingen van de beschikbare methoden onderkennen en deze selecteren op basis van het klinische probleem dat wordt aangepakt.

Al geruime tijd worden introspectieve gedragsschalen en prestatietests gebruikt om slaperigheid te meten. Subjectieve schalen bevragen de perceptie van alertheid/slaperigheid van het individu. Een probleem met deze aanpak is dat proefpersonen inzicht moeten hebben in het probleem en slaperigheid moeten kunnen onderscheiden van andere factoren die de prestaties beïnvloeden. De Stanford Slaperigheidsschaal (Hoddes et al., 1972) en de Karolinska Slaperigheidsschaal (Akerstedt, 1996) beoordelen de momentane mate van alertheid/slaperigheid. Deze schalen zijn nuttig bij het volgen van symptomen gedurende een bepaald tijdsbestek; ze zijn minder behulpzaam bij het onderzoeken van meer algemene gevoelens van slaperigheid. De Epworth Slaperigheidsschaal (Johns, 1991) biedt een geschiktere methode om de ‘algemene’ slaperigheid te beoordelen. Het bestaat uit acht vragen, elk gescoord met een ernstgraad variërend van 0 tot 3. Een beperking van deze schaal is dat proefpersonen worden gevraagd zichzelf in situaties voor te stellen die ze in werkelijkheid zelden of nooit zullen ervaren. Semantische kwesties kunnen ook tot verwarring leiden. Er kan ook sprake zijn van individuele variatie in scores in de loop van de tijd.

In onze eigen ervaring zijn visueel analoge schalen, waarop de proefpersoon een reactie aangeeft langs een lineaire lijn van 100 mm (tussen uitersten met labels als 'zeer slaperig' en 'zeer alert'), minstens zo geldig als elke andere benadering. . Het is ook nuttig om andere personen die dicht bij het onderwerp staan ​​(echtgenoot, bedpartner, collega) te vragen om schalen zoals de Epworth Sleepiness Scale of visueel analoge schalen in te vullen; dit voegt informatie toe die niet geheel subjectief is voor het individu.

Er zijn prestatietests gebruikt om slaperigheid te meten, maar deze zijn vaak vatbaar voor gewenning aan taken en kunnen alleen worden gebruikt als er een plafondeffect is bereikt. De minder problematische tests omvatten metingen van eenvoudige of complexe reacties. Vertragingen in de reactietijd geven een indicatie van slaperigheid. Geautomatiseerde systemen zijn in de handel verkrijgbaar en maken de berekening van meerdere parameters mogelijk, zoals de gemiddelde reactietijd, de variabiliteit van de reactiesnelheid, de langste 10 reactietijden, enz.

Objectievere tests, gebaseerd op het meten van fysiologische parameters, zijn overal verkrijgbaar. Pupilgrafie (Schmidt en Fortin, 1982), gebaseerd op veranderingen in de stabiliteit van de pupillen met een mate van alertheid, is gebruikt om slaperigheid te beoordelen, maar wordt beperkt door ooglidptosis, die optreedt bij slaperigheid en de neiging heeft de pupil te verbergen. Zintuiglijke opgewekte mogelijkheden worden zelden gebruikt. Meestal is objectief testen gebaseerd op polygrafische monitoring. De meervoudige slaaplatentietest (MSLT) (Carskadon et al., 1986) wordt onmiddellijk na een nachtelijk polysomnogram uitgevoerd (om voldoende slaap tijdens de voorgaande nacht te garanderen en om voor de hand liggende oorzaken van nachtelijke slaapverstoring uit te sluiten, die de symptomen overdag zouden kunnen verklaren). De test bestaat uit vier of vijf dutjes, verspreid over de dag met tussenpozen van twee uur. Er worden gestandaardiseerde omstandigheden gehanteerd; de proefpersoon wordt in een rustige, donkere, comfortabele kamer geplaatst en gevraagd de slaap niet te weerstaan. Bewaakte parameters omvatten EEG, EMG en oogbewegingen. Tijdens elk dutje krijgt de proefpersoon 20 minuten de tijd om in slaap te komen. Als er geen slaap plaatsvindt, wordt dat deel van het onderzoek na 20 minuten beëindigd. Als er toch sprake is van slaap, gaat de monitoring nog eens 15 minuten door om te zoeken naar slaapperioden met snelle oogbewegingen (SOREMP's). Uitkomstmaten zijn de gemiddelde slaaplatentie (de tijd vanaf het uitgaan van de verlichting tot het ondubbelzinnig inslapen) en de aan- of afwezigheid van SOREMP's. De handhaving van de waakzaamheidstest (Doghramji et al., 1997) gebruikt een protocol dat vergelijkbaar is met dat van de MSLT, maar de proefpersoon wordt gevraagd te proberen wakker te blijven, en elke fase wordt onmiddellijk beëindigd als de slaap binnen 20 minuten plaatsvindt. De Onderhouds-waakzaamheidstest wordt vaak gebruikt voor juridische doeleinden (bijvoorbeeld bij de beslissing of een ingevorderd rijbewijs opnieuw moet worden ingevorderd) om het vermogen van de patiënt om wakker te blijven te documenteren. Op de MSLT wordt een gemiddelde slaaplatentie van >10 minuten als normaal beschouwd, <8 minuten is pathologisch en het bereik van 8-10 minuten wordt als een ‘grijze’ zone beschouwd. De aanwezigheid van twee of meer SOREMP's is ook pathologisch. De gemiddelde slaaplatentie <10 minuten bij het onderhoud van de waakzaamheidstest wordt als abnormaal beschouwd.

Bij de evaluatie van slaperigheid kunnen verschillende beoordelingsmethoden worden gebruikt (bijv. Epworth Sleepiness Scale, MSLT en een reactietijdtest), hoewel de resultaten van de verschillende tests vaak geen correlatie vertonen binnen individuele proefpersonen. Praktisch gezien vormen voor de generalist of neuroloog eenvoudige subjectieve metingen, zoals de Epworth Sleepiness Scale of visueel analoge schalen, redelijke uitgangspunten bij de beoordeling van EDS. Duurdere, objectieve onderzoeken kunnen waarschijnlijk het beste worden overgelaten aan gespecialiseerde centra voor slaapstoornissen.

Syndromen van slaperigheid

Onvoldoende slaap

De meest voorkomende oorzaak van slaperigheid overdag is onvoldoende slaap, wat een weerspiegeling kan zijn van slechte slaaphygiëne (gedrag dat de slaap beïnvloedt) of zelfopgelegde of sociaal gedicteerde slaapgebrek. Opnieuw verwijzend naar de Omnibus Sleep in America Poll uit 2000 van de National Sleep Foundation: 'Slechts een derde (33%) van de volwassenen zegt dat ze tijdens de werkweek ten minste de aanbevolen 8 uur of meer slaap per nacht krijgen; en een derde (33%) van de volwassenen zegt dat ze tijdens de werkweek minder dan 6,5 uur slaap per nacht krijgen.' Opgemerkt moet worden dat de spreekwoordelijke behoefte aan slaap van 8 uur ter discussie staat; Recent epidemiologisch bewijs suggereert dat de werkelijke slaapbehoefte in de algemene bevolking dichter bij de 7 uur kan liggen (Ohayon et al., 1997a).

Mensen die het druk hebben, hebben de neiging om de slaap te beschouwen als een bank waarvan de tijd kan worden geleend als dat nodig is, zodat ze meer kunnen bereiken door langer wakker te blijven. Zo wordt er in de loop van de tijd een slaapschuld opgebouwd. Als de slaapschuld niet in de slaap wordt afgelost,per se, moet een andere valuta worden gebruikt – dit neemt meestal de vorm aan van disfunctie overdag en kan bestaan ​​uit cognitieve stoornissen, een verstoorde stemming, suboptimale prestaties, fysieke vermoeidheid of mentale slaperigheid (Pilcher en Huffcutt, 1996;Dinges et al., 1997).

Het is belangrijk om de variatie in slaapbehoefte tussen individuen te onderkennen. De spreekwoordelijke 8 uur slaap zal voor de meeste mensen voldoende zijn, maar onvoldoende om slaapgebrek te voorkomen bij degenen die meer nodig hebben. Adolescenten hebben over het algemeen meer slaap nodig dan volwassenen, maar het is nog minder waarschijnlijk dat ze voldoende slaap krijgen (Carskadon, 1990;Mercer et al., 1998). Slaapdagboeken (gedetailleerde patiëntverslagen waarin de slaaptiming en -kenmerken worden beschreven) zijn nuttig bij het documenteren van patronen van onvoldoende slaap; dutjes en langere slaaptijden in het weekend zijn belangrijke aanwijzingen.

Gefragmenteerde slaap

Slaapkwaliteit is net zo belangrijk als de slaapkwantiteit. Continuïteit lijkt de belangrijkste factor te zijn bij het bepalen of slaap verfrissend is. De slaap kan worden gefragmenteerd door perioden van waakzaamheid, die duidelijk zijn voor de patiënt of bedpartner, maar meer occulte fragmentatie is het gevolg van korte opwinding, waarbij herkenbare cognitieve of gedragskenmerken ontbreken. De oorzaken van slaapfragmentatie zijn divers en zullen hieronder worden besproken.

Slaapgerelateerde ademhalingsstoornissen

Slaapgerelateerde ademhalingsstoornissen (SRBD) vertegenwoordigen een veel voorkomende (maar ondergediagnosticeerde) oorzaak van slaapfragmentatie, en dus van slaperigheid overdag. Deze stoornissen zijn een gevolg van een abnormale anatomie (verstopping van de luchtwegen) bovenop de normale slaapfysiologie (vermindering van de spiertonus). Tijdens de inspiratie wordt de druk in de luchtwegen negatief ten opzichte van de atmosferische druk. Als de luchtwegdruk een bepaalde drempel bereikt, zal er een zekere mate van instorting en vernauwing van de luchtwegen optreden. Terwijl de hersenen wakker zijn, wordt er voldoende tonus in de spieren van de luchtwegen gehandhaafd om een ​​aanzienlijke instorting van de luchtwegen te voorkomen. Bij het begin van de slaap neemt de spiertonus echter af en worden de zachte weefsels van de luchtwegen soepeler. Als de luchtwegdruk de kritische drempel bereikt, zal er een volledige of gedeeltelijke collaps van de luchtwegen optreden. Elke factor, zoals anatomische verstopping van de luchtwegen, die bijdraagt ​​aan de negativiteit van de luchtwegdruk, zal de vernauwing van de luchtwegen tijdens de slaap vergemakkelijken.

Obstructieve slaapapneu (OSA) was de eerste beschreven SRBD. Het komt meestal, maar niet altijd, voor bij mensen die snurken. Bij OSA vindt tijdens de slaap een volledige ineenstorting van de luchtwegen plaats; dit leidt tot episoden van ademstilstand, die langer dan 10 seconden duren, waardoor de zuurstofverzadiging in het bloed afneemt en de slaap versnipperd wordt. Zowel verhoogde mechanische inspanning als hypoxemie kunnen een korte (meestal slechts enkele seconden) opwinding in de hersenen veroorzaken. De opwinding herstelt onmiddellijk de spierspanning tot het niveau van waken; De luchtwegspieren worden strakker en stijver, de openheid van de luchtwegen neemt toe en de ademhaling wordt hervat. Naarmate de hersenen weer in slaap vallen en de spiertonus opnieuw afneemt, heeft het apneuproces de neiging zich gedurende de nacht vaak en vaak opnieuw voor te doen. Patiënten met OSA lopen een verhoogd risico op het ontwikkelen van hypertensie, hartritmestoornissen, myocardinfarct en beroerte.Hla et al., 1994;Lavie et al., 2000;Nieto et al., 2000;Ohayon et al., 2000;Peppard et al., 2000). Andere hiermee samenhangende symptomen en gezondheidsproblemen zijn nycturie, impotentie, hoofdpijn, gastro-oesofa*geale reflux en depressie. Wanneer OSA gepaard gaat met slaperigheid overdag, wordt de aandoening obstructief slaapapneusyndroom (OSAS) genoemd. De prevalentie van OSAS is op basis van een cohort berekend op 4% voor mannen en 2% voor vrouwen, tussen de 30 en 60 jaar in de VS (Young et al., 1993), en 2% in een representatieve steekproef van de Britse bevolking (Ohayon et al., 1997b). In de meeste onderzoeken is gekeken naar blanken; De prevalentie van OSAS bij andere etnische groepen is niet goed bekend. OSAS heeft belangrijke negatieve effecten, waaronder verminderde productiviteit, cognitieve stoornissen, prikkelbaarheid, beoordelingsfouten en een verhoogd aantal ongevallen.

Er komen minder dramatische vormen van SRBD voor. Tijdens de slaap kan er sprake zijn van gedeeltelijke instorting van de luchtwegen, wat leidt tot episoden van verminderde luchtstroom (‘hypopneu’ genoemd), afgezien van openlijke apneu. Er is een nog subtielere vorm van SRBD beschreven, het zogenaamde Upper Airway Resistance Syndrome (UARS).Guilleminault et al., 1993). Bij UARS treden episoden van verhoogde luchtwegweerstand op tijdens de slaap, als gevolg van mechanismen die vergelijkbaar zijn met die beschreven bij OSA. Hoewel zuurstofdesaturatie en significante beperking van de luchtstroom bij UARS niet voorkomen, wordt de ademhaling gehandhaafd ten koste van de verhoogde ademhalingsinspanning en de daaruit voortvloeiende slaapfragmentatie. Tenzij speciale instrumenten worden gebruikt om de slokdarmdruk (een gevoelige indicator van ademhalingsinspanning) te controleren, kan deze aandoening over het hoofd worden gezien. Patiënten met UARS ondervinden overdag dezelfde gevolgen als patiënten met OSA.

Periodieke ledemaatbewegingen tijdens de slaap

Periodieke ledemaatbewegingen tijdens de slaap (PLMS) vertegenwoordigen een andere veel voorkomende oorzaak van slaapfragmentatie. Oorspronkelijk door Symonds 'nachtelijke myoclonus' genoemd (Symonds, 1953), dit zijn repetitieve onwillekeurige bewegingen (geen echte myoclonus) van de ledematen (meestal de benen, maar af en toe de armen), die plaatsvinden tijdens de slaap. De pathogenese van de bewegingen is onduidelijk; motoroscillatoren zijn voorgesteld in beide hersenen (Bucher et al., 1997;Tergau et al., 1999) en ruggenmerg (Lee et al., 1996;Trenkwalder et al., 1996). PLMS komen voornamelijk voor tijdens de lichte niet-REM-slaap, komen minder vaak voor tijdens de langzame golfslaap en worden zelden gezien tijdens de REM-slaap. De bewegingen kunnen al dan niet gepaard gaan met korte EEG-opwindingen. In voldoende hoeveelheden fragmenteren ze de slaap en beïnvloeden ze het functioneren overdag. De exacte prevalentie van PLMS is onbekend, maar neemt toe met de leeftijd en nadert de 30% op de leeftijd van 50 jaar. PLMS komt voor bij de grote meerderheid van mensen met het rustelozebenensyndroom, dat een geschatte prevalentie heeft van ~5% (Chokroverty en Jankovic, 1999), maar de meeste patiënten met PLMS hebben geen symptomen van het rustelozebenensyndroom. PLMS en het rustelozebenensyndroom worden in verband gebracht met verschillende medische aandoeningen, waaronder ijzertekort (Sun et al., 1998), folaatdeficiëntie, nierziekte (Winkelman et al., 1996), perifere neuropathie (Ondo en Jankovic, 1996), parkinsonisme (Trenkwalder, 1998) en aandoeningen van de wervelkolom (Lee et al., 1996). De bewegingen worden vaak verergerd door cafeïne, neuroleptica en antidepressiva. Veel patiënten met PLMS zijn zich niet bewust van hun beenbewegingen, en de diagnose kan door de bedpartner worden gesuggereerd. De bewegingen reageren meestal op farmacologische behandeling. Wij geven de voorkeur aan dopaminerge agonisten als eerstelijnstherapie, maar er is gebleken dat verschillende andere klassen geneesmiddelen werkzaam zijn, waaronder benzodiazepinen, opioïden, anticonvulsiva en bètablokkers.

Andere medische aandoeningen

Een verscheidenheid aan medische aandoeningen kan in verband worden gebracht met slaapfragmentatie, waaronder artritis, fibromyalgie, spondylose, chronische pijn van welke aard dan ook, nachtelijke angina pectoris, epilepsie, astma, chronische destructieve longziekte, alcoholisme, urinaire disfunctie en maag-darmstoornissen (bijv. maagzweren). gastro-oesofa*geale reflux en prikkelbaredarmsyndroom (Chokroverty, 1999).

Primaire stoornissen van alertheid

Narcolepsie

De prevalentie van narcolepsie wordt geschat op 0,03–0,05%. De symptomen kunnen op vrijwel elke leeftijd optreden, maar de piek begint in de adolescentie (met een secundaire piek in het vierde decennium). EDS is meestal het symptoom dat zich voordoet, maar sommige patiënten hebben ook bijbehorende kenmerken, waaronder kataplexie (plotseling, voorbijgaand verlies van spiertonus, meestal als reactie op een emotionele stimulus), slaapverlamming, hypnogogische of hypnopompische hallucinaties en verstoorde nachtelijke slaap. De slaperigheid overdag wordt vaak onweerstaanbaar, wat leidt tot slaapaanvallen op ongepaste tijdstippen, zogenaamde 'slaapaanvallen'. Er kunnen ook perioden van automatisch gedrag optreden, een weerspiegeling van korte slaapinbraken (‘microslaapjes’) in de slaperige toestand.

De pathogenese van menselijke narcolepsie blijft ongrijpbaar, hoewel er recente vooruitgang is geboekt in het begrip van deze ziekte, zoals hieronder zal worden besproken. De klinische uiting van de aandoening hangt waarschijnlijk af van een wisselwerking tussen een of meer genetische factoren en omgevingsfactoren. Een genetische basis wordt gesuggereerd door de associatie met specifieke HLA-allelen en de verhoogde prevalentie bij eerstegraadsverwanten (40 keer zoveel als in de algemene bevolking) (Guilleminault et al., 1989). Dat genetische factoren alleen onvoldoende zijn om de stoornis te verklaren, wordt ondersteund door de zeldzame familiale gevallen en het lage concordantiepercentage (25-30%) van narcolepsie tussen eeneiige tweelingen.

Honda en collega's beschreven voor het eerst de associaties tussen narcolepsie en HLA-DR2 en HLA DQ6 bij de Japanse bevolking (Honda et al., 1986). Het verband is bevestigd bij 96% van de blanke mensen met narcolepsie (Mignot et al., 1994). De incidentie van HLA-DR2 varieert tussen etnische groepen, met een lagere incidentie bij Afro-Zwarten. HLA-DQ6 (en meer in het bijzonder DQβ1*0602) is een gevoeligere marker voor narcolepsie binnen etnische groepen. DQ β1*0602 komt ook vaker voor bij narcoleptici met kataplexie (76%) dan bij mensen zonder kataplexie (41%) (Mignot et al., 1994). De sterke HLA-associaties suggereren dat er mogelijk een auto-immuunproces bij betrokken is. Over het geheel genomen is HLA-typering van beperkt nut bij het diagnosticeren van narcolepsie, omdat de subtypen van belang niet zelden voorkomen bij normale individuen, en de HLA-associaties het sterkst zijn bij individuen met kataplexie (die ook de minste diagnostische problemen opleveren); HLA-negativiteit kan er echter toe leiden dat men de diagnose in twijfel trekt.

Er zijn onlangs belangrijke vorderingen gemaakt in het begrip van narcolepsie. In 1998 rapporteerden De Lecea en collega's het vinden van een hypothalamusspecifiek mRNA dat codeert voor de voorloper van een paar peptiden die hom*oloog zijn aan secretine (de Lecea et al., 1998). Ze noemden de peptiden hypocretine 1 en hypocretine 2 (Hcrt1 en Hcrt2) om hun hypothalamische specificiteit en hun gelijkenis met secretine aan te duiden.

Lin en collega's vonden een mutatie in dehypocretine 2receptorgen bij narcoleptische honden (Lin et al., 1999). Rond dezelfde tijd observeerden Chemilli en collega's narcoleptisch gedrag bij preprohypocretine knock-out muizen (Chemelli et al., 1999). Nishino en collega's veronderstelden dat menselijke narcolepsie een verstoring in de neurotransmissie van hypocretine met zich meebrengt.Nishino et al., 2000). Ze maten CSF-hypocretine bij negen narcoleptische patiënten met kataplexie en bij acht controles. Hypocretine 1 werd gedetecteerd in alle controlemonsters (250–85 pg/ml). Bij zeven van de negen patiënten lagen de hypocretinespiegels onder de detectielimieten van de test (<40 pg/ml).

Zeer recentelijk hebben pathologische onderzoeken naar de hersenen van narcoleptica (vergeleken met controlepersonen van dezelfde leeftijd), gelijktijdig uitgevoerd aan de Universiteit van Californië in Los Angeles en aan Stanford, de afwezigheid van hypocretine-neuronen in de hypothalamus aangetoond.Peyron et al., 2000;Thannickal et al., 2000).

Naast de klinische geschiedenis zijn polysomnografische onderzoeken essentieel voor het bevestigen van de diagnose narcolepsie. Nachtelijke opnames tonen vaak een verkorting van de REM-slaaplatentie aan, evenals een verstoring van de slaaparchitectuur met kortstondig ontwaken. MSLT-resultaten zijn abnormaal, met een gemiddelde slaaplatentie van doorgaans minder dan 5 minuten en het optreden van SOREMP's. Het meten van hypocretine in het hersenvocht kan een belangrijk diagnostisch en onderzoeksinstrument worden bij narcolepsie.

Momenteel bestaat de behandeling van narcolepsie uit gedragsveranderingen, voorlichting, ondersteuning en medicijnen. Voor EDS worden stimulerende middelen of waakzaamheidsbevorderende medicijnen gebruikt. De amfetaminen, methylfenidaat, pemoline en modafinil zijn allemaal met enig succes gebruikt (Mitler et al., 1994) (zie Tabel 1). Deze middelen verschillen enigszins in werkzaamheid (Mitler et al., 1994). De alarmerende effecten van de stimulerende middelen houden verband met hun werking op de afgifte van dopamine en de remming van de heropname ervan (Nishino et al., 1998). Hoewel modafinil, dat geen stimulerend middel is in de traditionele zin van het woord, enig effect heeft op de heropname van dopamine, wordt er nog steeds gedebatteerd over het mechanisme van zijn werking bij het bevorderen van de waakzaamheid. Recente dierstudies suggereren dat het kan inwerken op de tuberomammillaire kern en de hypocretine-neuronen in de hypothalamus.Scammell et al., 2000). Het is het beste om deze medicijnen in lage doses te starten en de dosis naar boven te titreren als dat nodig is en wordt verdragen. Helaas veroorzaken de stimulerende middelen, in doses die hoog genoeg zijn om EDS bij narcolepsie te verlichten, vaak bijwerkingen. Vaak voorkomende bijwerkingen zijn nervositeit, prikkelbaarheid, tremor, anorexia, gastro-intestinale symptomen, hoofdpijn, zweten en hartkloppingen. In de meeste gevallen zijn deze ongewenste symptomen gering en draaglijk. Er zijn echter significantere bijwerkingen gemeld, zoals tachycardie, hypertensie, dyskinesie, beroerte en psychose. Sommige patiënten verdragen modafinil beter dan de andere middelen. Hoofdpijn wordt vaak gemeld bij modafinil, maar is zelden ernstig en verdwijnt gewoonlijk binnen een paar dagen. Er wordt aangenomen dat pemoline het veiligste stimulerende middel is voor gebruik tijdens de zwangerschap, maar het is uit de gratie geraakt vanwege de kans op levertoxiciteit en is in sommige landen niet langer verkrijgbaar. Sommige narcoleptische patiënten vinden cafeïne nuttig als aanvulling op effectievere middelen. Andere geneesmiddelen die bij sommige patiënten EDS helpen verlichten, zijn onder meer protriptyline, monoamineoxidaseremmers en codeïne. Opgemerkt moet worden dat zelfs met de maximaal aanbevolen doseringen geen van de momenteel beschikbare geneesmiddelen de narcoleptische patiënt in een staat van normale alertheid kan brengen.Mitler et al., 1994).

In de jaren zestig bleek imipramine effectief te zijn bij het verminderen van kataplexie. Andere tricyclische antidepressiva werden later gebruikt. Deze middelen zijn nog steeds de meest gebruikte anticataplectische medicijnen (met name imipramine, clomipramine en protriptyline), maar zijn niet ideaal vanwege hun bijwerkingenprofielen. Naast anticholinergische effecten kunnen de tricyclische stoffen gewichtstoename, seksuele disfunctie, orthostatische hypotensie en antihistaminische symptomen veroorzaken. De tricyclische stoffen werken waarschijnlijk tegen kataplexie vanwege hun remmende werking op de heropname van catecholamine (met name noradrenaline) (Nishino en Mignot, 1997). Nieuwere antidepressiva [waaronder SSRI’s (selectieve serotonineheropnameremmers) en middelen met dubbele werking] zijn gebruikt om kataplexie te behandelen met minder bijwerkingen dan de tricyclische geneesmiddelen (zie tabel 2).). Amfetamine-achtige stoffen hebben ook enkele antikataplectische eigenschappen vanwege hun adrenerge en, minder belangrijk, dopaminerge effecten. Tenzij de patiënt milde kataplexie heeft, is meestal een tweede medicijn nodig. De arts moet de patiënt waarschuwen dat reboundkataplexie, die soms ernstig kan zijn, kan optreden als de medicatie wordt verminderd of stopgezet. Hiermee moet rekening worden gehouden als de patiënt bijvoorbeeld wordt overgezet van amfetamine naar modafinil, dat geen antikataplectische werking heeft. Slaapverlamming en hypnagogische hallucinaties reageren ook op de medicijnen die worden gebruikt om kataplexie te behandelen.

Gamma-hydroxybutyraat is een endogeen voorkomende hypnotische stof die effectief is bij het consolideren van de slaap. Het is bekend dat het zowel de REM- als de langzame golfslaap bevordert. Studies bij narcoleptische patiënten die gamma-hydroxybutyraat gebruikten, hebben verbetering gevonden in slaapverstoring, EDS, kataplexie, slaapverlamming en hypnagogische hallucinaties (Lammers et al., 1993;Mamelak et al., 1986). Gamma-hydroxybutyraat heeft een snelle werking en een kortwerkende werking. Het wordt meestal voor het slapengaan gegeven en vaak is er 's nachts een tweede dosis nodig. Bijwerkingen zijn onder meer misselijkheid, braken (meestal van voorbijgaande aard), gewichtsverlies, af en toe resterende slaperigheid en enuresis (soms). Op het moment dat dit artikel wordt geschreven, is gamma-hydroxybutyraat alleen beschikbaar als onderzoeksgeneesmiddel, waarvoor beperkingen gelden vanwege berichten over recreatief gebruik onder de algemene bevolking. Er wordt gehoopt dat de stof in de nabije toekomst goedgekeurd zal worden voor klinisch gebruik bij narcolepsie. Andere middelen die zijn gebruikt om de nachtelijke slaap bij narcoleptica te consolideren, zijn onder meer benzodiazepines, trazadon en melatonine (controversieel). Narcoleptische patiënten die ook aan een slaapstoornis lijden, hebben de neiging een continue positieve luchtwegdruk slecht te verdragen vanwege hun verstoorde nachtelijke slaap; zij kunnen baat hebben bij het gebruik van kortwerkende hypnotica.

Farmacologische behandeling van narcolepsie moet worden aangevuld met gedragsveranderingen. Geplande korte dutjes van 10 tot 20 minuten zijn vaak erg nuttig om de narcoleptische patiënt te helpen bij het regelen van dagactiviteiten. Dutjes kunnen gedurende de dag worden herhaald. Veel patiënten melden een voorbijgaande verbetering van de alertheid gedurende 90-120 minuten na een dutje. Veranderingen in het voedingspatroon kunnen ook nuttig zijn, omdat veel patiënten melden dat de symptomen erger zijn na maaltijden met veel koolhydraten. De patiënt moet worden gewaarschuwd voor autorijden of het uitvoeren van gevaarlijke activiteiten terwijl hij slaperig is.

Zoals bij elke chronische, slopende ziekte zijn voorlichting en ondersteuning essentieel voor het welzijn van de patiënt. Zorgaanbieders moeten bereid zijn leraren, werkgevers en familieleden van patiënten voor te lichten over narcolepsie. Er zijn ook onderwijs- en steungroepen beschikbaar onder auspiciën van het Narcolepsienetwerk en de National Sleep Foundation. Patiënten moeten op de hoogte worden gebracht van deze hulpmiddelen en worden aangemoedigd deze te gebruiken.

Idiopathische hypersomnie van het centrale zenuwstelsel

Deze aandoening wordt gekenmerkt door EDS, maar zonder kataplexie of nachtelijke slaapverstoring (Biljart et al., 1998). Aangenomen wordt dat het minder vaak voorkomt dan narcolepsie, maar de prevalentie is moeilijk vast te stellen, omdat strikte diagnostische criteria ontbreken en er momenteel geen specifieke diagnostische marker beschikbaar is. De symptomen beginnen in de adolescentie of vroege volwassenheid. De etiologie van de aandoening is niet bekend, hoewel virale ziekten bij een deel van de patiënten het begin van slaperigheid kunnen aankondigen. Het is bekend dat familiale gevallen voorkomen, met een verhoogde frequentie van HLA-Cw2. HLA-typering in sporadische gevallen is niet onthullend. Patiënten met idiopathische CZS-hypersomnie melden een langere totale slaaptijd. Geen enkele hoeveelheid slaap verbetert de EDS, en dutjes zijn over het algemeen niet verfrissend. Het beroeps- en sociaal functioneren kan ernstig worden beïnvloed door slaperigheid. Polysomnografie onthult meestal een kortere initiële slaaplatentie, een langere totale slaaptijd en een normale slaaparchitectuur. De gemiddelde slaaplatentie op MSLT wordt gewoonlijk verminderd, vaak binnen het bereik van 8-10 minuten, maar SOREMP's worden niet gezien. De behandeling is vaak niet bevredigend en omvat stimulerende medicatie (zie Tabel 1) en veranderingen in levensstijl.

Kleine–Levin syndrome

Deze zeldzame aandoening is een vorm van periodieke hypersomnie, die voornamelijk bij adolescenten voorkomt (Critchley, 1967). Het eerste bericht van een mannelijk overwicht is niet bevestigd. Het wordt gekenmerkt door het optreden van EDS-episodes, gewoonlijk gepaard gaande met hyperfa*gie, agressiviteit en hyperseksualiteit, die dagen tot weken duren en worden gescheiden door weken of maanden. Tijdens symptomatische perioden slapen mensen tot 18 uur per dag en zijn ze de rest van de tijd vaak slaperig, verward en prikkelbaar. De etiologie van dit invaliderende syndroom is onduidelijk. Behandeling met stimulerende medicatie is meestal slechts gedeeltelijk effectief. De effecten van behandeling met lithium, valproïnezuur of carbamazepine waren variabel, maar over het algemeen onbevredigend. Gelukkig worden episoden in de meeste gevallen in de loop van de tijd minder frequent en verdwijnen ze uiteindelijk. Het syndroom moet worden onderscheiden van menstruatiegerelateerde periodieke hypersomnie (Billiard et al., 1975), waarbij de symptomen optreden gedurende de verschillende dagen voorafgaand aan de menstruatie. Dit syndroom reageert op het blokkeren van de menstruatie met oestrogeen en progesteron (anticonceptiepillen).

Circadiaanse stoornissen

De normale circadiane cyclus, gereguleerd door de suprachiasmatische kern van de hypothalamus, is een belangrijke bepalende factor voor alertheid of slaperigheid gedurende de periode van 24 uur.Turek, 2000). De cyclus wordt beïnvloed door factoren zoals fysieke activiteit en vooral omgevingslicht. Als deze fysiologische cyclus niet meer synchroon loopt met de belangrijkste slaapperiode of met het dagelijkse schema, kan EDS optreden. Dit soort voorbijgaande situaties, zoals een jetlag, vormen geen diagnostische problemen, maar meer chronische aandoeningen kunnen over het hoofd worden gezien als er geen zorgvuldige slaapgeschiedenis wordt afgenomen.

Een vertraagde slaapfase, d.w.z. een circadiaanse neiging om de belangrijkste slaapperiode op een later tijdstip te beginnen en te eindigen, komt vaak voor tijdens de puberteit en kan in verband worden gebracht met hormonale veranderingen die op dat moment plaatsvinden.Carskadon et al., 1993). Vertraagde slaapfasesyndroom (DSPS) (Weitzman et al., 1981) komt minder vaak voor. Bij DSPS veroorzaakt het verschuiven van de belangrijkste slaapperiode verstoring van ‘normale’ activiteiten en vaak conflicten binnen het gezin. De schoolprestaties lijden er doorgaans onder, vooral tijdens de ochtendlessen, wanneer het individu zich in een staat van suboptimale alertheid bevindt. Vaak maakt een psychologische of psychiatrische component (waaronder persoonlijkheidsstoornissen) deel uit van het beeld. Behandelingsprogramma's kunnen gedoemd zijn te mislukken als dit aspect niet wordt aangepakt. Een andere chronische circadiane stoornis, bekend als het geavanceerde slaapfasesyndroom (ASPS) (Baker en Zee, 2000), impliceert de verschuiving van de belangrijkste slaapperiode naar een vroeger tijdstip; deze aandoening komt vaak voor bij ouderen. De slaap van patiënten met DSPS en ASPS is normaal qua kwaliteit en structuur, maar komt voor op momenten die in strijd zijn met de maatschappelijke dictaten en die de patiënten mogelijk als problematisch ervaren. DSPS kan ten onrechte worden aangezien voor slapeloosheid, omdat de patiënt eenvoudigweg klaagt over moeilijkheden bij het in slaap komen. Op dezelfde manier kan bij de patiënt met ASPS de diagnose depressie worden gesteld vanwege een klacht over vroeg ontwaken. Een zorgvuldige anamnese, eventueel aangevuld met slaapdagboeken of actigrafie (een draagbare methode om de motorische activiteit in de loop van de tijd te monitoren) elimineert doorgaans elke diagnostische onzekerheid. Circadiaanse ritmestoornissen, zoals ASPS en DSPS, kunnen worden behandeld door blootstelling aan helder (5000–10.000 lux) breedspectrum (niet-UV) licht. De timing van de blootstelling aan licht is van cruciaal belang om de fase van de slaapperiode in de gewenste richting te verschuiven. Blootstelling aan licht vóór het circadiane dieptepunt van de kerntemperatuur van het lichaam (wat doorgaans ongeveer 2 à 3 uur vóór de gebruikelijke ontwaaktijd plaatsvindt) heeft de neiging de slaapfase te vertragen; Blootstelling aan licht na het dieptepunt van de temperatuur heeft de neiging de slaapfase te vervroegen.

EDS is een veelvoorkomend probleem voor werknemers in ploegendienst, die de neiging hebben om de totale slaaptijden per periode van 24 uur te verkorten, naast hun circadiane verstoringen (Akerstadt, 1996). Veel minder vaak komen patiënten met een ‘niet-24-uurs slaap-waaksyndroom’ voor (International Classification of Sleep Disorders – Revised). De meeste van deze individuen zijn blind en hebben geen effectieve input van de oogzenuwen in de suprachiasmatische kern.Leger et al., 1999). Daarom zijn ze niet in staat de circadiane klok te voorzien van omgevingslicht. Hun circadiane klok gedraagt ​​zich als in ‘vrijlopende’ omstandigheden, en de belangrijkste slaapperiode wordt elke dag geleidelijk uitgesteld. Na verloop van tijd zal de belangrijkste slaapperiode zich een weg banen rond de 24-uursklok; de patiënt zal dus symptomen ervaren die variëren afhankelijk van de synchronisatie van de circadiane klok en de 24-uursklok. Deze aandoening kan in zeldzame gevallen optreden bij patiënten met structurele afwijkingen waarbij de hypothalamus betrokken is. Een andere ongewone circadiane stoornis staat bekend als het ‘onregelmatige slaap-waakpatroon’.Internationale classificatie van slaapstoornissen, herzien). Deze individuen vertonen geen consistente lange slaapperiode; ze hebben eerder onregelmatige perioden van slaap en waakzaamheid gedurende het tijdperk van 24 uur, waarbij ze zich gedragen alsof ze geen circadiane tijdwaarnemer hebben. Deze aandoening kan worden veroorzaakt door sociale of omgevingsfactoren of vanwege intrinsieke hersenpathologie. De mogelijkheid van een structurele laesie moet sterk worden overwogen als de aandoening zich acuut manifesteert.

Zenuwstelselaandoeningen en EDS

EDS kan in verband worden gebracht met aandoeningen van het centrale of perifere zenuwstelsel. EDS is een klinisch kenmerk van veel toxische of metabolische encefalopathische processen. Deze aandoeningen gaan vaak gepaard met andere symptomen en tekenen, maar EDS kan het beeld domineren, vooral in chronische gevallen. Het is bekend dat structurele hersenlaesies, waaronder beroertes, tumoren, cysten, abcessen, hematomen, vasculaire malformaties en multiple sclerose plaques EDS veroorzaken. Slaperigheid kan het gevolg zijn van directe betrokkenheid van afzonderlijke hersengebieden (vooral de reticulaire formatie van de hersenstam of de middenlijn-diencephalische structuren) of vanwege effecten op de slaapcontinuïteit (bijv. nachtelijke aanvalsactiviteit of secundaire SRBD).

EDS is ook gemeld na encefalitis of hoofdtrauma. Zelfs posttraumatische narcolepsie met kataplexie is beschreven (Francisco en Ivanhoe, 1996). Epileptische patiënten kunnen aan EDS lijden als gevolg van medicatie-effecten of minder duidelijk als gevolg van nachtelijke aanvallen (Manni en Tartara, 2000). Slaapverstoring en EDS komen vaak voor bij neurodegeneratieve aandoeningen, waaronder de ziekte van Parkinson, de ziekte van Alzheimer en andere vormen van dementie en meervoudige systeematrofie.Askenasy 1993;Chokroverty 1996;Trenkwalder 1998). Patiënten met neuromusculaire aandoeningen of perifere neuropathieën kunnen ook EDS ontwikkelen vanwege geassocieerde SRBD (centrale of obstructieve apneu), pijn of PLMS (George, 2000).

Psychiatrische stoornissen en EDS

Psychische stoornissen worden vaak geassocieerd met een verstoorde slaap. Dit geldt vooral voor depressie. Hoewel de meerderheid van de depressieve patiënten met slaapstoornissen aan slapeloosheid lijden, hebben sommigen van hen EDS. Deze subgroep van patiënten wordt vaak gediagnosticeerd met ‘atypische’ depressie of depressie met de DSM-IV atypische kenmerkenspecificatie (waaronder stemmingsreactiviteit, verhoogde eetlust, loodzware ‘verlamming’ en afstotingsgevoeligheid samen met hypersomnie). : DSM-IV-TR). Er wordt aangenomen dat deze patiënten beter reageren op MAO-remmers en mogelijk noradrenalineheropnameremmers dan op andere soorten antidepressiva.

Er zijn ook patiënten waarvan men zou kunnen zeggen dat ze ‘psychogene hypersomnie’ hebben (Vgontzas et al., 2000). Over het algemeen zijn het jonge volwassenen die klagen over EDS en die een gemiddelde MSLT-slaaplatentie hebben van 7 tot 10 minuten. Uit nachtelijk onderzoek blijkt dat men lange tijd in bed ligt en een slechte slaapefficiëntie heeft (verhouding tussen de totale slaaptijd en de totale tijd in bed). Deze patiënten ontwikkelen vaak symptomen na een langdurige periode van stress of na een periode van verstoorde slaap. Ze reageren op stressmanagement, op verbeterde slaaphygiëne met een kortere tijd in bed en op een kortere slaaptijd. Blootstelling aan helder licht onmiddellijk na het opstaan ​​in de ochtend (met behulp van in de handel verkrijgbare lichtbakken) is ook nuttig gebleken.

Medicijnen en EDS

Het is duidelijk dat talloze medicijnen EDS kunnen veroorzaken, waaronder sedativa, hypnotica, anxiolytica, antihistaminica, antidepressiva, antihypertensiva, anticonvulsiva en neuroleptica. Er bestaan ​​aanzienlijke verschillen in de individuele gevoeligheid op dit gebied. Het is ook belangrijk om te onthouden dat interacties tussen geneesmiddelen of metabolische stoornissen (zoals leverziekte) kunnen leiden tot EDS bij doseringen van geneesmiddelen die anders onbeduidend lijken. Het stoppen met stimulerende medicijnen veroorzaakt gewoonlijk een zekere mate van rebound-hypersomnie.

Onlangs is gemeld dat dopamine-agonisten EDS kunnen veroorzaken bij Parkinsonpatiënten (Frucht et al., 1999;Olanow et al., 2000).

Conclusie

Hoewel er vooruitgang is geboekt bij het begrijpen van EDS, valt er nog veel te leren. De meeste patiënten met dit verontrustende (en vaak slopende) symptoom kunnen worden geholpen met de juiste behandeling. Het is belangrijk dat artsen die deze patiënten zien, begrijpen dat de klinische presentatie van EDS kan worden uitgedrukt in termen als 'vermoeidheid' of 'moeheid', die niet op primaire slaperigheid duiden. Artsen moeten ook de nogal brede reikwijdte van de differentiële diagnose van dit veel voorkomende symptoom onderkennen.

S.N.B wordt ondersteund door een onbeperkte subsidie ​​van Cephalon, Inc.

Referenties

©Oxford University Press 2001

Email waarschuwingen

Artikelen citeren via

Meer van Oxford Academic